關于痛風和高尿酸血癥的新思維

  痛風是一個古老的疾病，在與之斗爭的漫長歲月中，人們積累了豐富的經驗，對它有了深刻的了 解，特別是近十幾年各國相繼制定了診治指南，有關認識似乎已臻完美，但事實遠非如此，我們對它的認識仍處在“發(fā)現問題一解決問題”的無限循環(huán)之中。

  特別是近年來，隨著臨床知識的積累和影像技術的應用，一些新的問題浮出水面，其中有些問題直接對已有的概念提出了挑戰(zhàn)。

  現將這些問題簡述如下。關于高尿酸血癥的定義盡管高尿酸血癥在痛風的病理生理中很重要， 但對高尿酸血癥的定義似乎尚無共識。

目前的定義有2種：高尿酸血癥的統(tǒng)計學定義和理化定義。 高尿酸血癥的統(tǒng)計定義：血清尿酸濃度在人群中呈正態(tài)分布

  {1}，超過互+壓定義為高尿酸血癥。這個定義被大多數實驗室所使用。根據該定義，血尿酸正常值在不同人群、不同性別、不同種族和不同時代都有很大差別。比如男性比女性高；女性正常值在絕經后增加；老年人比青年人高；在新西蘭，毛利人的平均血尿酸水平比歐裔入高。高尿酸血癥的理化定義：出現痛風的前提是尿酸鹽形成結晶，所以根據尿酸鹽的飽和點制定物理化學 定義似乎是合乎邏輯的。在37℃，使試管中鈉含量 與間質液中相同時，尿酸鈉溶解度極限是64 mg／L (本文按1 mg／I；6斗mol／L進行換算)，再考慮血漿蛋 白結合的尿酸量，教科書中通常界定高尿酸血癥為 尿酸水平68 m∥L或70 mg／L，盡管通常測定血清而 不是血漿的尿酸值。這個定義也有它的局限性，飽和 點隨溫度和局部環(huán)境不同可能有改變。尿酸的溶解 度隨溫度降低而降低，這也許是痛風主要影響關節(jié) 遠端的原因：在35℃(大拇指的估計溫度)尿酸在溶 液中的溶解極限為60 mg／L。最重要的是，晶體不在 溶液中沉積，雨在組織中，特別是在軟骨表面，軟骨 成分可能會干擾結晶過程。最近，有研究觀察到晶體 有序地沿軟骨的膠原纖維排列，提出暴露的和(改變的纖維可以在尿酸鈉結晶中起作用

  {2}。尿酸鈉結晶過程復雜，至今尚未完全了解。因此，從物理化學 角度界定高尿酸血癥也未必精準，因為關節(jié)組織中 尿酸鈉的飽和點并不知道。 一個近期的研究13】利用我國臺灣全民健康保險 數據庫的資料對60 181名男性和72 375名女性 平均隨訪了7．31年，這些人在基線時無痛風癥狀。 結果顯示，在超過65歲的男性中，基線血尿酸低于56 mg／L時，年痛風發(fā)病率為0.70％伊0．77％。，基線血 尿酸56～60 mg／L和61～70 mg／L，痛風發(fā)生率分別為1.02％。和2.10％儼3．39％o。這似乎顯示，尿酸水平長期高于60 mg／L足以增加痛風的風險。這與以往的報 告是一致的，以往的報告說5％～10％老年痛風患者 最高血尿酸在60～70 mg／L14j。痛風風險由高尿酸血癥 的水平和病程確定，考慮到人的平均壽命在增加，把 高尿酸血癥閾值設置為60 mg／L似乎是可行的。把正常值設定為降尿酸治療的目標值【s1有很大好處它可能提高降尿酸治療依從性和效果，因為患者經常 不理解為什么必須把血尿酸水平降低到實驗室報告 的正常值范圍以下。2對痛風分期的新認識 根據自然病程，既往把高尿酸血癥和痛風之間 的關系描述為3個連續(xù)階段：無癥狀高尿酸血癥、間 歇性痛風和慢性痛風ItI。 最近的幾項研究報道在長期無癥狀高尿酸血癥患者的關節(jié)和肌腱中，超聲檢查可在30％～50％的患 者中發(fā)現尿酸鹽沉積。有趣的是，超聲發(fā)現早期臨床 痛風患者(1次或2次痛風發(fā)作)尿酸沉積的比例與 那些無癥狀高尿酸血癥患者相似[61，表明該測定方法 對小的尿酸沉積敏感性低，而對慢性痛風大的尿酸 沉積敏感性高川。因此85％～90％無癥狀高尿酸血癥 患者可能已有尿酸晶體沉積。同樣，關節(jié)鏡檢查在一 些沒有痛風病史患者的軟骨表面觀察到大量尿酸晶 體㈣。Sun等i91)羽雙能CT對80例痛風發(fā)作期的患者 及22例無癥狀高尿酸血癥患者進行了檢查。結果發(fā) 現80例急性痛風患者79例有尿酸鹽沉積，22例無癥狀高尿酸血癥患者19例有尿酸鹽沉積，其敏感性 與Choi等【10】報道的類似。 鑒于上述事實，一個新的分期建議分為4期[111， 即高尿酸血癥，無尿酸鹽晶體沉積；有尿酸鹽晶體沉 積，但無痛風的臨床癥狀；間歇性痛風；慢性痛風。這 個新的分類意味著尿酸晶體沉積出現在痛風發(fā)作之 前，痛風是動員先前沉積的晶體而觸發(fā)的，這與過去 的經典理論完全相反，過去認為尿酸晶體是在關節(jié) 中急性形成的。尿酸晶體的動力學研究表明晶體生 長十分緩慢。臨床上看到：①在短期降尿酸治療后， 不再出現藥物誘導性痛風；②Lesh—Nyhan綜合征患 者盡管出生時就有很高的血尿酸水平，但在童年或 青春期前不會出現痛風【1】。③腫瘤化療和腎功能衰竭 早期的患者可以有很高的血尿酸水平，但鮮有痛風 發(fā)作。這些事實說明，在痛風出現前，有一個很長的 高尿酸血癥期，支持晶體形成需要一個很長時期的 學說。 觀察痛風的誘發(fā)因素也支持結晶預先形成這一 假說。眾所周知降尿酸治療、急性感染、手術可降低 血尿酸，觸發(fā)尿酸鹽晶體部分溶解脫落而引發(fā)痛風。 其他觸發(fā)因素，如飲酒或富嘌呤膳食因為增加尿酸 水平，可以看作是支持急性結晶理論的，但有人提出 它們引發(fā)急性痛風不是因為它們引起急性尿酸結 晶，而是由于富含嘌呤的食物可能含有豐富的脂肪 酸，體外試驗已證明脂肪酸可增強尿酸鹽晶體的促 炎特性【12J，是飽餐后急性痛風發(fā)作的誘發(fā)劑【13】。 修改后的分期系統(tǒng)很清晰地把痛風定位為一種 尿酸鹽晶體沉積的慢性病，而不僅是一個反復發(fā)作 的疾病。并強調為使尿酸鹽晶體溶解和治愈痛風，針 對疾病的基本原因進行治療是很重要的。加上越來 越的研究認為高尿酸血癥與高血壓、心血管疾病、糖 尿病和代謝綜合征不無關系，目前降尿酸治療的指 征包括痛風反復發(fā)作，肉眼可見痛風石，關節(jié)損害或 腎痛風石[53是否需要修正是一個值得考慮的問題。3痛風復發(fā)的預防 用降尿酸藥物治療初始，誘發(fā)痛風急性發(fā)作是 一種常見的不良反應【14]。為了防止痛風復發(fā)，EULAR 和ACRt5閫建議啟動降尿酸治療時應使用預防性抗 炎藥物，甚至有人建議降尿酸治療前1～2周就開始 低劑量秋水仙堿治療[141，有作者明確表示，除非使用 降尿酸藥物，否則不推薦預防性治療flq。而ACR指 南則建議117]，如果事先已用抗炎治療，在痛風發(fā)作期 間可以開始降尿酸治療(證據C)。據說許多全科醫(yī)生認為這樣做能增加患者依從性，因為4周后一 切恢復正常，許多患者不會再來。還有一個研究也 為這個建議提供了支持。在該研究中，57例急性痛 風發(fā)作在7 d內的患者被隨機分配接受別嘌呤醇300 mg／d組和安慰劑組。除此之外，前10 d所有 患者均接受吲哚美辛50 mg，每日3次；秋水仙堿0．6 mg每日2次。從第11天開始，所有患者均接受 別嘌呤醇300 mg／d，停用吲哚美辛，秋水仙堿維持不 變，連續(xù)30 d。痛風復發(fā)率在別嘌呤醇組為26例中2例(7．7％)，分別出現在第8，30天，安慰劑組25例 中3例(12．0％)，分別出現在第16，20，30天，2組相 比差異無統(tǒng)計學意義(降0．61)【181。然而，該試驗樣本 小，最后只有51例，說服力不強。Bardin和Richette [191對這個建議很驚奇，他們認為這樣做就無法更好 地估測基線尿酸水平值，因為在痛風發(fā)作期間尿酸 水平常常是降低的，他們也擔心這樣做可能引發(fā)嚴 重的多關節(jié)炎。本人同意這個觀點，高尿酸血癥本身 不是一個急癥，沒必要冒痛風復發(fā)的風險匆匆用藥， 患者的依從性要靠給患者提供足夠的信息，充分說 明來解決。但如果患者處于慢性痛風期，大部分時間處于疼痛狀態(tài)，則可考慮該建議。 至于推薦的預防持續(xù)時間也不盡一致。ACR指 南推薦大多數情況下預防6個月；或如患者沒有肉 眼可見的痛風石，尿酸水平達標后再維持3個月；或 尿酸水平達標，體檢發(fā)現的結石消散后再維持6個 月【15】。也有人建議秋水仙堿治療持續(xù)6個月，或者直至肉眼可見的痛風石消散【14】。還有人建議低劑量秋 水仙堿預防直到尿酸水平穩(wěn)定在或低于目標值(包 括有痛風結石者)剛，還有的建議預防通常持續(xù)到血 清尿酸值維持在正常范圍內，并且在3-6個月內無 急性痛風發(fā)作【1q。 這里有一個可執(zhí)行性和必要性的問題。很難想 象患者能堅持用秋水仙堿或消炎止痛藥預防3-6個 月甚至長達幾年。經濟損失暫且不說，長期服用秋水 仙堿或消炎止痛藥會引起藥物不良反應，尤其是老 年人或肝功能、腎功能不全者。 再談必要性。眾所周知，剛開始使用降尿酸藥物 時，血清和滑液中尿酸鹽水平急劇降低會引起痛風 發(fā)作【21．221。事實上，降尿酸作用越強，出現急性痛風的 可能越大[161，例如，在用Pegloticase治療的前幾個月，80％患者出現急性痛風[231。與之相反，大多數人認 為，降尿酸治療初始劑量低，緩慢增加劑量是復發(fā)預 防的一個組成部分，支持“低劑量開始，緩慢加量的” 策略㈣。在對患者進行教育后，降尿酸藥物緩慢加 量，很多患者選擇不用預防性抗炎藥，也沒有遭遇更 多的復發(fā)125I。 筆者的做法是，在降尿酸治療時對患者進行充 分說明，以低量開始，比如苯溴馬隆12．5～25 mg／d或 別嘌醇50 mg／d，直至使血尿酸值達標。不用預防痛 風復發(fā)的藥物，但讓患者持藥備用。囑患者如遇痛風 發(fā)作，則按急性痛風盡早治療。近一兩年一直如此處 理，尚未有回饋痛風復發(fā)者。說明緩慢增加藥物劑量是降低尿酸過程中減少發(fā)作風險的關鍵。然而，由于 缺乏對照組，進一步的評估是十分必要的。

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